2021 年發(fā)表于《Organic Process Research & Development》的文獻《Practical and Scalable Manufacturing Process for a Novel Dual-Acting Serotonergic Antidepressant Vilazodone》，對抗抑郁藥維拉唑酮的生產工藝優(yōu)化進行了深入探討。該研究基于一種新型低成本路線，通過引入流動化學技術并優(yōu)化關鍵反應步驟，成功開發(fā)出一種高效、低成本且適合工業(yè)化的維拉唑酮生產工藝，顯著提高了反應收率和產物純度，為抗抑郁藥物的合成領域提供了重要的工藝優(yōu)化方案。歐世盛為該研究提供了流動化學設備支持：微反應器。

01導圖

02摘要

維拉唑酮兼具選擇性 5 - 羥色胺再攝取抑制劑與 5 - 羥色胺 1A（5-HT??）受體部分激動劑的作用。本文報道了一種可行且可放大的維拉唑酮生產工藝，該工藝采用匯聚式合成方法，成本低且純度高。對關鍵的吲哚合成步驟進行了改進，先制備腙中間體，再修飾側鏈羥基，大幅提高了總收率。通過該工藝成功制備了超過 2 千克的維拉唑酮鹽酸鹽，總收率達 56.2%，純度為 99.93%。

03新工藝開發(fā)與核心突破

在抗抑郁藥物維拉唑酮的合成領域，開發(fā)一種高效、低成本且適合工業(yè)化的生產工藝是研究重點。傳統合成方法存在諸多局限性，如收率低、雜質多、成本高以及工藝復雜等，難以滿足大規(guī)模生產的需求。該研究基于一種新型低成本路線（路線3），圍繞“提高收率、降低成本、適配工業(yè)化"的核心目標，采用匯聚式合成策略，優(yōu)化關鍵反應步驟，最終形成了一種實用的新型合成路線。

路線 3（新型低成本路線）

以廉價 ε- 己內酯為原料，四步反應即可合成目標產物，原料成本遠低于 5 - 氰基吲哚，且合成步驟短；但反應條件苛刻，總收率僅 14.2%，無法滿足工業(yè)化量產需求。

工藝設計思路

以路線 3 為基礎，以提高收率、降低成本、實現工業(yè)化生產為主要目標，采用匯聚式合成策略，重點優(yōu)化關鍵反應步驟與中間體處理方式，最終形成適用于工業(yè)化生產的新型合成路線。

關鍵步驟優(yōu)化方案

ε- 己內酯還原步驟（制備 6 - 羥基己醛）：傳統工藝用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原，需在 - 78℃低溫下進行，能耗高、工業(yè)化難度大；新工藝引入流動化學技術，通過雙柱塞泵分別輸送 ε- 己內酯與 DIBAL-H到微反應器，經 T 型混合器高效混合反應，優(yōu)化后反應溫度提升至 - 25℃、停留時間 2min、ε- 己內酯濃度 0.8mol/L，收率達 92.3 %，大幅降低能耗與工業(yè)化門檻。

費歇爾吲哚合成步驟（關鍵中間體制備）：文獻中微波輔助法難以工業(yè)化，傳統一鍋法因原料中羥基引發(fā)水解、聚合等副反應，收率極低；通過實驗驗證（通過設計兩組實驗替換原料中的氰基和羥基基團，替換后收率分別為25%和 86%），明確羥基是低收率的主要原因；創(chuàng)新性采用先生成腙中間體再取代羥基的策略，將羥基轉化為穩(wěn)定且可與后續(xù)原料結合的氯代離去基團，篩選亞硫酰氯為氯化試劑（兼顧成本、收率、反應時間與環(huán)保因素），最終確定 85% 磷酸為酸性試劑、甲苯為溶劑、100℃反應 1.5h 的條件，目標中間體 15 收率達 82.0%。

放大驗證與成果

完成 3 次放大實驗（2 次 2kg 規(guī)模、1 次 3kg 規(guī)模），反應過程穩(wěn)定可控；經重結晶后，維拉唑酮鹽酸鹽總收率達 56.2%，純度高達 99.93%，顯著提升了傳統路線的收率與純度水平，為實現“低成本、高純度、可放大"的工業(yè)化生產目標提供了重要工藝支撐。

04實驗與數據支撐

實驗基礎條件

所用化學試劑與溶劑均為商業(yè)采購，無需進一步純化；采用安捷倫 1100 系列 LC/MSD Tarp（SL）測質譜、布魯克 AV-400/AV-600 核磁共振波譜儀測 1H NMR 與 13C NMR（以 TMS 為內標）、安捷倫 1100 系統 HPLC（反相 C18 柱，甲醇 - 水為流動相）測純度，確保數據準確性與可重復性。

關鍵中間體與終產物性能

中間體 6 - 羥基己醛收率 92.3%、物質 13（4-（2-（6 - 羥基己叉基）肼基）苯甲腈）收率 99.1%（HPLC 純度 98.93%）、物質 14（4-（2-（6 - 氯己叉基）肼基）苯甲腈）收率 93.2%（HPLC 純度 98.77%，可直接用于下一步）、物質 15（3-（4 - 氯丁基）-1H - 吲哚 - 5 - 甲腈）收率 82.0%（HPLC 純度 99.2%）；終產物維拉唑酮鹽酸鹽收率 89.3%（HPLC 純度 99.93%），且 1H NMR、13C NMR、MS 數據均符合結構特征，驗證了工藝的可靠性。

05研究結論與意義

該研究成功開發(fā)了一種新型的維拉唑酮生產工藝，該工藝采用匯聚式合成方法，通過優(yōu)化關鍵反應步驟，顯著提高了反應收率和產物純度。特別是引入流動化學技術和微反應器，顯著降低了能耗和工業(yè)化難度。最終，通過三次放大實驗驗證了該工藝的可行性和穩(wěn)定性，為實現“低成本 + 高純度 + 可放大"的工業(yè)化目標奠定了基礎。

開發(fā)的工藝解決了傳統路線 “高成本、低收率、難放大" 的痛點，流動化學與微反應器的應用為類似藥物合成提供了可借鑒的工業(yè)化技術方案；“先制腙再修飾官能團" 的策略，為解決費歇爾吲哚合成中活性基團干擾問題提供了新思路。系統探究了反應溫度、停留時間、催化劑種類等參數對反應的影響，明確了羥基對費歇爾吲哚合成的干擾機制，為抗抑郁藥合成領域的工藝優(yōu)化提供了詳實的實驗數據與理論支撐。

06主要圖表

Scheme 3：維拉唑酮合成路線 3

Scheme 4：維拉唑酮合成路線 4

Scheme 5：流動化學過程示意圖（步驟 1）

表 1：步驟 1（ε - 己內酯還原反應）反應條件的考察

表 2：步驟 2（費歇爾吲哚合成反應）反應條件的考察

Scheme 6：費歇爾吲哚合成反應示意圖

圖 1：氯化試劑的選擇

圖 2：費歇爾吲哚合成反應條件的考察

表 3：維拉唑酮放大合成實驗結果

參考文獻

論文DOI：10.1021/acs.oprd.1c00069